2019年诺贝尔生理学或医学奖得主彼得·拉特克利夫（Professor Sir Peter J Ratcliffe）在演讲中彼得·拉特克利夫（P

 

2019年诺贝尔生理学或医学奖得主彼得·拉特克利夫（Professor Sir Peter J Ratcliffe）在演讲中

彼得·拉特克利夫（Professor Sir Peter J Ratcliffe）2019年10月7日，英国细胞分子生物学家和临床医生彼得·拉特克利夫（Professor Sir Peter J Ratcliffe）获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

与拉特克利夫同时获奖的还有美国哈佛大学的威廉·凯林（William G Kaelin）和约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎（Gregg L Semenza）他们共同发现了细胞如何感知和适应缺氧环境的分子机制。

这些发现，为了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也为贫血、癌症等疾病的研究和治疗提供了新的思路一、这位“爵爷”不简单！拉特克利夫的获奖可以说是众望所归在牛津的医学圈里，大家早就知道他迟早要拿诺奖。

并且在2014年，这位教授就被封爵所以，在诺奖官网对三位获奖者的称呼中，唯有他在姓名前要加Sir.，也就是——彼得·拉特克利夫爵士严格的来说，这种爵士不是一个爵位，而是一种封号的统称受封的人都是对国家和社会有着重大贡献，或者在各自领域有着重大成就的人。

彼得·拉特克利夫爵士的特别之处，还不在“爵爷”这个封号，而在于他的重大贡献和成就拉特克利夫本是一位在肾病方面很有建树的医生，他是从临床医学研究切入，继而进行理论研究而获此殊荣——这点对获得诺贝尔奖来说非常不易。

众所周知，诺贝尔生理学或医学奖特别侧重于理论或者实验室研究所以，多年来的获奖者基本上都是钻实验室的，很少有医院里穿白大褂的医生逆袭拿奖拉特克利夫不仅手里听诊器拿的好，举起烧杯试管还能拿下医学界的头牌殊荣，这位“爵爷”不简单！。

拉特克利夫出生于英国兰开夏郡的莫克姆莫克姆位于兰开夏郡莫克姆湾的沿岸1945年5月14日，拉特克利夫出生于英国兰开夏郡的莫克姆（Morecambe）莫克姆是英国的一座城市，位于兰开夏郡莫克姆湾的沿岸1972年，拉特克利夫赴剑桥大学和圣巴多罗买医院学习医学。

1978年毕业后，转赴牛津大学接受肾病学专业培训1990年，作为惠康基金会（Wellcome Trust）高级研究员，他在牛津大学韦瑟罗尔分子医学研究所（Weatherall Institute of Molecular Medicine）成立了低氧生物学实验室（Hypoxia Biology laboratory），并于1996年成为教授。

2002年，拉特克利夫入选英国皇家学会和英国医学科学院，他也是欧洲分子生物学组织（EMBO）成员和美国艺术与科学学院（AAAS）外籍荣誉成员自2016年以来，他一直担任牛津大学纳菲尔德医学系标靶研究所（Target Discovery Institute）的所长，以及弗朗西斯•克里克研究所（Francis Crick Institute）的临床研究主任。

同时，他也是牛津大学路德维希癌症研究所（Ludwig Institute for Cancer Research）的成员拉特克利夫主要以对缺氧的研究知名1989年，当时还是一名肾脏专科医生的拉特克利夫，在实验室开始进行与促红细胞生成素（Erythropoietin，简称EPO）相关的研究。

促红细胞生成素又叫红细胞生成素，是一种糖蛋白激素，对红细胞的产生有决定性的控制作用有趣的是，这种重要的物质在人体中的主要合成器官，会随着年龄的变化而变化在婴幼儿时期，它主要由肝脏合成；而成年后，它主要由肾脏合成。

同时，EPO还参与伤口愈合的过程

最左侧的血细胞是红细胞，它的出现是脊椎动物进化过程中的重要一步。

促红细胞生成素（简称EPO）的三维“彩照”那时，人们已经发现，在经历缺氧后，肾脏细胞将会分泌更多EPO，以刺激机体产生更多用来搬运氧的血红细胞然而，拉特克利夫发现，肾脏细胞并不是唯一会对缺氧发生反应的细胞，数十种人体乃至其它有机体中的细胞，都会在缺氧条件下分泌更多的EPO。

基于这一发现，他还在分子层面提出了一种细胞感应氧气的机制在多种肿瘤组织中，同样会有类似的EPO过量分泌，以促进对癌细胞的氧气、养分供给拉特克利夫因在缺氧研究方面的杰出贡献，获得了许多大奖，包括：米尔恩·穆尔克基金会奖（1991年）、格雷厄姆牛奖（1998年）、国际血液净化学会奖（2002年）、路易斯·让埃特医学奖（2009年）、加拿大盖尔德纳国际奖（2010年）、第24届Robert J.和Claire Pasarow心血管研究基金会奖（2011年）、法国研究所勒富隆-德拉兰德基金会科学大奖（2012年）、威利生物医学科学奖（2014年）、拉斯克基础医学研究奖（2016年）、皇家学会布坎南奖章（2017年）和马斯里奖（2018年）等。

在缺氧时，会导致人体组织的代谢、功能和形态结构发生变化，甚至会窒息，所以应该呼吸含氧充足的新鲜空气二、撰写经费申请时接到获诺奖电话据美联社2019年10月7日报道，公布获奖名单前约两小时，诺贝尔奖委员会秘书长托马斯・佩尔曼（Thomas Perlmann）已经致电获奖者报喜。

据诺贝尔奖委员会在其推特主页发布的一则电话采访显示，在得知自己获奖时，65岁的拉特克利夫正在牛津大学的办公室中撰写一份经费申请报告当得知来电者为诺贝尔委员会时，兴奋的拉特克利夫告诉诺贝尔奖委员会秘书长：“嗨，很高兴接到你们的电话。

尽管这是个好消息，但我还是要继续写我的经费申请计划书，我必须要在申报截止期前完成任务”拉特克利夫接受采访时说：“当我开始做研究时，完全没想到会有这样的结果作为一个科学家会有警觉心，如果清晨5时接到来电显示很多位数号码的电话，有时候是非常好的消息。

我的心开始跳很快，有点超现实的感觉”在谈及自己的研究成果时，这位科学家表示，“知道什么信息将会有用是件很困难的事情，试图将研究引向特定的预定目标是很可怕的作为科学家，我们创造知识，这就是我所做的”在接受媒体采访时，牛津大学校长路易丝·理查德森教授（Professor Louise Richardson）说道：“牛津大学为彼得·拉特克利夫爵士感到非常自豪，他为我们了解基础生理学做出了突出贡献。

三十年来，他的实验室一直领导着细胞如何感知并响应低氧这一领域的发现研究他的研究为攻克癌症、贫血及其它疾病，开启了颇具前景的新方向，今天的殊荣实至名归”

彼得·拉特克利夫（Professor Sir Peter J Ratcliffe）三、校长的一句话改变了他的专业方向拨开诺奖耀眼的光环，回溯当初学术道路入口的徘徊，许多获奖者或是因为中学老师一句偶然的指点，或是得益于教授倾力的帮助，点燃了投身科研的火焰。

他们怀揣着对科学的热爱，在老师的引领和鼓励下，选择毕生研究的方向早在2016年，拉特克利夫就获得有“诺奖风向标”之称的拉斯克基础医学研究奖（Albert Lasker Basic Medical Research Award）。

在拉斯克奖的颁奖典礼现场，拉特克利夫谈到他自己走上科学研究道路的奇妙开端：“我非常荣幸今天能够获得拉斯克基金会基础医学奖请允许我回顾一下使我走上这条幸运之路的沟沟坎坎时间回溯到上个世纪70年代，我在兰开斯特皇家文法学校（Lancaster Royal Grammar School）读书的经历依然历历在目。

那时我的专业是化学，成绩还算不错，也一心想能在将来投身工业化学领域一天早晨，优雅又令人敬畏的校长出现在教室里在令人感到紧张的寂静中，校长对我说：“我认为你应该学医”没做过多考虑，我的大学申请表就改了有时候，深受我们信任的老师偶然间的一句点拨，就改变了孩子命运前进的方向。

直到今天，我也不确定他是否认为我会是一个好医生还是一个坏化学家但这段经历提醒了我，在科学生涯中，至少在我的科学生涯中，偶然性的作用作为一名肾脏病学专家，我接受了医学培训我受到了肾脏根据血氧含量调节促红细胞生成素的异常敏感性的吸引，从而踏入科学研究领域。

我觉得这一生理过程很有趣，而且可能很容易上手研究当时，促红细胞生成素基因已经被鉴定出来，因此提供了新的研究机会但也有一些人认为，随着重组促红细胞生成素治疗策略的成功，了解激素的调节机制将是一个小众的领域，不太可能具有普遍重要性。

”现在想来，倘若当年没有校长一句点拨，彼得·拉特克利夫也就很难发掘出他真正的学术优势，甚至有可能与科学研究擦肩而过，这颗珍珠难有闪耀之日世界大奖和扬名天下，或许是可遇不可求的意外之喜但能在好老师的引导下，山重水复间、迷茫困顿中，终于找到毕生奉献的学术方向，可以说是人生莫大的幸福。

这位好老师，或许是科技前沿的学术偶像，或许是人生路上的指路明灯，或许是研究生涯的亲密战友，或许是身边最温暖、最尊敬的那个人四、差点被扔到废纸篓里重大发现二十世纪六十年代，科学家发现低氧环境下机体内红细胞数量会急剧增加，以增加对氧的携带和运输能力，从而达到缓解机体缺氧状况。

后来的进一步研究发现，当长期处在低氧环境中时，肾脏会分泌一种活性因子——促红细胞生成素（erythropoietin，英文简称EPO）另外，在低氧环境中，人体还会产生血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，英文简称VEGF）。

这些活性因子会促进血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气

氧气缺乏时，人体的新陈代谢发生改变，促进红细胞和微血管生成，用来弥补空气中氧含量的不足当初，拉特克利夫是肾内科医生，希望了解休克为什么更容易造成肾脏损伤临床上经常看到低血压患者肾损伤，人们认为这可能与肾脏不同寻常的逆流循环有关，这种特殊循环导致肾中心组织氧张力非常低，这种现象的机理至今仍然不清楚。

从这种研究中，拉特克利夫对在低氧分压而不是血流量降低导致肾脏促红细胞生成素合成增加的现象产生了兴趣拉特克利夫猜想，这种现象可能与循环有关系但是，他没有找到答案另外一个问题是直接研究氧感受过程本身拉特克利夫认为肾脏在氧气感受方面具有独特性。

这就是拉特克利夫进入这个领域的过程，显然不是直接进入这个过程发生在1980年代当时大家认为，氧感受是特殊组织细胞的特殊能力，氧感受器并不普遍拉特克利夫开始选择使用肝癌细胞，因为这些细胞对氧分压敏感后来，拉特克利夫选择SV40 转化的非洲绿猴肾细胞（Cos细胞），因为这种细胞不表达红细胞生成素，所以猜测这个细胞不能探测氧气浓度。

让拉特克利夫奇怪的是，这种细胞也具有氧气感受能力刚开始拉特克利夫对这个意外结果很生气，差点要把这项研究扔到废纸篓里因为拉特克利夫设计的是一个系列研究计划，这样的结果显然无法继续开展实验不过，经反复验证和思考，拉特克利夫意识到这背后隐藏着深刻的奥秘。

揭开这个奥秘，或许就是一个伟大的发现1991年，另一位诺奖获得者塞门扎在EPO调控区，找到了一个能对低氧产生反应的DNA序列这种序列是EPO基因上游的调控元件，塞门扎将其命名为“低氧应答元件”（hypoxia response element，英文简称HRE），因为它在低氧下就会开启EPO基因的表达。

塞门扎推测，由于低氧应答元件HRE是一段DNA序列，因此理论上还存在与低氧应答元件相配合的那个调控因子蛋白，该因子可在细胞核内与HRE结合并增加基因表达后来，塞门扎从低氧处理后的细胞核提取物中，分离并纯化得到一种蛋白质，该蛋白质可与HRE特异结合。

特别是该蛋白质只在低氧环境下稳定存在，常氧时蛋白质几近消失鉴于这种特性塞门扎将其命名为低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1，英文简称 HIF-1）对HIF-1组成分析发现，HIF-1其实是由两种不同的DNA结合蛋白组成。

塞门扎将这两种不同的DNA结合蛋白，分别命名为HIF-1α和HIF-1β

从左至右：威廉·凯林、格雷格·塞门扎、彼得·拉特克利夫在塞门扎对HIF-1开展研究并取得重大发现的同时，在大西洋彼岸牛津大学的肾病专家拉特克利夫，发现肾脏可以非常有效的检测到血液中氧气浓度的变化，而调节血氧浓度的关键就是EPO。

他发现缺氧环境可以提高EPO在很多重要器官中的表达但他还发现即便在EPO不表达的细胞中，这些细胞也能感受到氧气浓度的变化通过分析EPO基因的调节序列，他发现受氧气浓度变化影响的基因另有其人只不过那时，他不能确定这是何方神圣。

当塞门扎的研究被发表后，拉特克利夫意识到那个他未曾确定的基因出现了他也马上加入到HIF-1的研究中来几乎是同时，他们发现了HIF-1调节下游基因表达的结合序列在后来的研究中，塞门扎和拉特克利夫齐头并进，发现了一系列HIF-1调节的基因。

话说，塞门扎和拉特克利夫两位教授发现了生物对低氧环境的适应的钥匙——HIF-1作为一种关键的调控蛋白，在氧含量不足时（缺氧环境下），细胞中HIF-1α的含量增加,从而调节EPO基因以及其他含有HIF结合DNA片段的基因。

而当氧含量充足时（富氧环境下）,细胞中的HIF-1α在正常情况下会迅速降解这背后有着怎样的机制呢？谁也没有想到，答案竟然藏在一个看似完全无关的方向上让我们把话题转向一种罕见的癌症综合征1993年，当时正在研究VHL病的凯林发现，由于希佩尔-林道综合征患者的VHL基因大量缺失，在不缺氧的情况下，体内的HIF-1α数量特别多。

这就造成EPO基因收到错误的情报，开始疯狂的“加班”，红细胞、新血管大量的生成，大批氧气和养料被送到了癌细胞身边但当VHL基因被重新引入癌细胞时，其又恢复了正常水平这是一条重要的线索，表明VHL基因在某种程度上参与了对缺氧反应的控制。

也就是说，VHL出了问题，HIF-1α就会长期存在下去而原本在正常细胞当中，只要氧供给正常，HIF-1α就会不断被细胞自己降解掉最终，凯林得出结论：VHL基因像城管一样，在氧气充足的情况下，直接参与HIF-1α的“降解”和“回收”。

在凯林的基础上，1999年拉特克利夫发现，VHL基因表达的VHL蛋白会与HIF的一个组成部分HIF-1α相互作用，一旦环境中的氧浓度升高，通过对这个HIF-1α进行标记，使其降解，就能终止对低氧环境的响应。

故事讲到这儿，三位诺奖得主都出场了，但其实还是没有完全说清楚前面提出的问题：细胞到底是如何感知和适应“低氧”的？最先完美回答这个问题的，仍旧是拉特克利夫拉特克利夫发现，细胞感知和适应“低氧”这件事儿，和蛋白质的泛素化（Ubiquitination）有关；最重要的一种手段，就是泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，英文简称UPS)。

泛素化是指泛素(ubiquitin，英文简称UB)分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程泛素化需要泛素活化酶E1(ubiquitin-activating enzyme)、泛素结合酶E2(ubquitin-conjugation enzyme)和泛素连接酶E3(ubiquitin-protein ligase)三个酶的参与。

蛋白质的泛素化，是通过特异的E3这个泛素连接酶对蛋白质底物的准确选择来调节的（也就是给蛋白质打上“泛素标签”）

泛素蛋白的分子结构给蛋白质打上“泛素标签”这件事，生物学上称之为“翻译后修饰”翻译后修饰是指蛋白质在翻译后的化学修饰蛋白质在翻译后会有一些氨基酸被识别并带上修饰，比如加一个羟基基团到脯氨酰（pro）或者天冬氨酸(Asn),它们就是HIF会被羟基化的位点。

从而改变蛋白质的化学性质或结构，来扩展蛋白质的功能说白了，就是给已经生产出来的蛋白质额外再进行一次“化妆”2001年，在两篇同时发表的文章中，凯林和拉特克利夫两个小组同时发现氧参与HIF-1α稳定性的机制。

拉特克利夫教授最初是想看看HIF-1α的泛素化与其他修饰种类之间有什么关系他最初盯上了细胞中很常见的磷酸化，结果一无所获后来有其他实验室的研究发现，HIF-1α首先要在特定位置被羟基化，然后才能被VHL识别，加以泛素化。

打个不合适的比方，某人出门要先花个淡妆（羟基化），才能被化妆师（VHL）认出来，然后才能由化妆师化个浓妆（泛素化）不久，拉特克利夫和同事进一步从果蝇中鉴定出一种双加氧酶，其负责催化HIF-1α的羟基化哺乳动物也存在双加氧酶，称为脯氨酰羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain, 英文简称PHD），共包含3个成员，分别为PHD1、PHD2和PHD3。

PHD酶活性受氧、铁、维生素C和α-酮戊二酸等的影响这一发现的意义在于，为调控PHD酶活性提供重要思路至此，细胞对低氧的感知与适应的框架被基本确定：氧充足时，HIF-α会被羟基化修饰，随后被VHL泛素化而降解，无法诱导低氧基因表达（这部分工作主要由凯林和拉特克利夫完成）。

当环境低氧时，细胞内氧含量也会下降，于是HIF-1α无法发生羟基化，也就不会被VHL加上泛素标签，也就不会被细胞降解掉此时，完整的HIF-1α与HIF-1β结合，双“手”合璧，开启EPO、VEGF、GLUT1等基因的表达，让身体产生这些蛋白质，进入应对低氧的工作状态（这部分工作主要由塞门扎完成）。

在科学研究和实践的过程中，工程师往往渴望预期结果，科学家则过于希望意外结果相当数量的伟大科学发现，可能都被错误的扔到废纸篓里，因为这些发现不符合传统的偏见发现不符合偏见的研究结果，往往容易被忽略或丢弃回顾历史你才意识到，这种被丢弃的观察是多么重要。

五、论文曾经被《自然》杂志拒稿英国《自然》（Nature）杂志是科研人员发表论文的最高境界但是，科研人员都知道，《自然》杂志的拒稿率高达92%当年，拉特克利夫就是那批92%的投稿人之一时间追溯到 1992 年，拉特克利夫将自己研究长达 3 年之久的“低氧状态下的基因反应机制”投稿给《自然》杂志，却遭到无情的拒稿。

在拉特克利夫荣获诺贝尔奖之后，威斯康星大学科学家皮帕·科斯珀（Pippa Cosper） 在推特上贴出了当初《自然》杂志的编辑写给拉特克利夫的拒稿信，以此鼓励科研人员，收到核心期刊的拒稿信不必气馁，要屡败屡战、坚持不懈。

拒稿信是在1992年8月5日发出的，当时38岁的特克利夫任职于牛津大学，在自己建立的实验室中开展对细胞缺氧的研究，这篇投向《自然》的论文也正是这一阶段的研究成果，也正是这次爵士加冕诺奖的研究成果而且拒稿理由和机制，也让更多人对爵士的遭遇感同身受。

因为《自然》杂志拒绝拉特克利夫爵士的理由太耳熟了《自然》杂志给拉特克利夫的拒稿信大意如下：亲爱的拉特克利夫医生：很抱歉这么久才对您的稿件做出决定，尤其是一个不予发表的决定正如我在电话里所解释的，我们在物色评审专家时遇到很大困难。

不过，有两位评审专家读过您的论文，他们的意见附在信后第一位评审专家的意见基本是肯定的，认为本学科的同行会对您的发现感兴趣，第二位评审专家却认为您的论文并没有增进我们对低氧的基因反应机制的理解，尚未达到《自然》杂志出版的水平。

另外，第一位评审专家也提出了论文的不足经过综合考虑，我们很遗憾地决定，您最好将论文投给一个更专门的期刊，尤其是我们的版面现在很紧张我知道您对这个结果会感到非常失望，而且论文不幸地被耽搁了这么长时间但是，我们恳切希望您能理解我们不出版的理由，同时也希望我们评审专家的意见有助于您修改论文，转投其他期刊。

真诚的：罗里·霍利特博士

《自然》杂志1992年8月5日给拉特克利夫的拒稿信说实话，拒稿信和终审结论写的很婉转，也很官方但评审1和2的意见，却让如今的讨论者被直戳痛点一切何其相似，2个评审，看起来依然是红白脸分配，然而也给不出精准和“有帮助”的评论。

还有讨论者评论说，可能评审当时就没看懂论文的价值吧虽然这封拒稿信并没有说明具体这是哪一篇论文，但从其中的细节，不难进行预估与锁定首先，这篇论文被拒稿是在1992年8月5日发出的，同样的研究成果肯定会在之后发布。

其次，从评审2给出的反馈中来看，这篇论文内容是“低氧的基因反应机制”最后，论文的通讯作者是Peter J. Ratcliffe（彼特. 拉特克利夫）结合这些因素，这篇论文浮出水面：Inducible operation of the erythropoietin 3’enhancer in multiple cell lines: evidence for a widespread oxygen-sensing mechanism，翻译成中文就是：《促红细胞生成素3’增强子在多种细胞系中的诱导性操作：广泛的氧传感机制的证据》。

论文发表于1993年3月15日出版的《美国国家科学院院刊》（PNAS）的第90卷第6期第2423-2427页《美国国家科学院院刊》虽然没有英国《自然》、美国《科学》（Science）杂志那样大众耳熟能详，但也是与前两者齐名的顶级学术期刊。

而且论文提交时间是1992年10月7日，在《自然》拒稿2个月后当然，拉特克利夫也在这一时期及之后发表了大量的研究成果，一起推动爵士如今加盟诺贝尔奖但从诺贝尔奖官方给出的评价来看，证明了缺氧的基因反应正是其中的关键之一。

所以有人感慨，如果《自然》杂志当初拒稿的编辑和评审2还有印象和记忆，不知道他们会作何感想？不过更多网友回应则是“可能啥感想也没有”因为每一个做科研的人都经历过太多这样的事情，而且被《自然》等顶级期刊拒稿的诺奖论文也不仅仅只有这一个。

拉特克利夫的论文发表在1993年3月15日出版的《美国国家科学院院刊》（PNAS）的第90卷第6期第2423-2427页此后，拉特克利夫教授继续在《美国国家科学院院刊》期刊上发表相关论文《磷酸甘油酸激酶1和乳酸脱氢酶A基因中的氧调节控制元件:与促红细胞生成素3’增强子的相似之处》（Oxygen-regulated control elements in the phosphoglycerate kinase 1 and lactate dehydrogenase A genes: similarities with the erythropoietin 3enhancer，美国国家科学院院刊，1994，91(14)，6496 - 6500），这两篇论文正是今年诺奖的重要评选依据，《自然》也因当年的拒稿而错失2019年诺贝尔生理或医学奖的光环。

但这绝非偶然，顶级期刊的拒稿理由和审稿机制曾在历史上拒绝过一大批诺奖成果比如：巴里·马歇尔（Barry J. Marshall）发现了幽门螺杆菌在胃炎和胃溃疡中所起的作用，并亲自喝下一试管的幽门螺杆菌而患上胃溃疡来证明这个重大发现。

可惜，审稿人在拒稿信里礼貌地感谢他的投稿，并希望他能在根据同行评审意见修改自己的工作以后再重新投稿因为当时主流思想认为胃溃疡主要是由于压力、刺激性食物和胃酸过多所引起的，而非菌类感染所致最终巴里·马歇尔因“发现幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡中所起的作用”，获得 2005 年的诺贝尔生理学或医学奖。

还有汉斯·克雷布斯（Hans A. Krebs）在1937年发现“柠檬酸循环”投稿给《自然》杂志，《自然》没有直接拒稿，而是告诉他杂志现在没有空间发表他的研究，也不能确定何时能发表，如果他不介意的话，可以慢慢等。

这是一个让作者哭笑不得的冷幽默显然，《自然》的编辑和审稿人认为，这项研究没有重要到尽快发表的程度克雷布斯没有为等一个“未知”的发表日期多耗时间，而转投其他杂志，并很快被接收了也正是这篇发现柠檬酸循环的文章《哺乳动物体内柠檬酸与α-酮戊二酸的合成》，让克雷布斯问鼎1953 年的诺贝尔生理学或医学奖。

这样的事例太多，一大批诺奖获得者的研究都曾被拒稿不过好在好事多磨，总有人守得云开见月明这些重量级的研究，从当初的被拒绝，甚至被嘲讽，到后来的万众瞩目虽说历经磨难坎坷，但终究没被埋没在历史长河中这些大神最终站在科学的山顶之上，那些曾经的风雨已然化为长虹，供后世瞻仰。

拒稿的理由大都相似，而被拒之后的命运却各不相同，诺奖级工作是创造性和革命性的，因此初出茅庐的它们常常不会轻易被科学界所接受，历经千难万阻在所难免，百折不挠后才更显珍贵同样对于科研工作者来说，被拒稿是寻常事，不必灰心。

说不准这次被拒的稿件，会在未来成为漫漫学术生涯里的丰碑，在科学的殿堂里熠熠生辉2019年诺奖得主威廉.凯林的趣闻轶事稍后即将推出：2019年诺奖得主格雷格·塞门扎的趣闻轶事

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