近期，2022年“青年科学家50²论坛”在深圳举办以“聚焦原创，突破边界”为主题，多位国内外顶尖科学家与获得“科学探索奖”的青年科学家线上云聚，畅聊科学领域前沿话题围绕

 

近期，2022年“青年科学家50²论坛”在深圳举办以“聚焦原创，突破边界”为主题，多位国内外顶尖科学家与获得“科学探索奖”的青年科学家线上云聚，畅聊科学领域前沿话题围绕人体内一类非常有趣、也很重要的RNA分子，也被称为核糖核酸，。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、2020年“科学探索奖”生命科学领域获奖人陈玲玲与大家分享《新型RNA的发现与功能探索》以下文字根据现场速记实录整理长非编码RNA生物性状取决于基因，1958年提出分子生物学中心法则是指基因通过蛋白质起作用。

这些编码的RNA仅是遗传物质DNA的载体，本身不直接调控生物性状然而，研究不同物种的基因组大小却发现与模式生物相比，人类具有非常大的多于30倍的基因组，但是我们却与这些模式生物拥有几乎相当数目的基因数为什么人类拥有如此少的蛋白质编码基因呢？除了高等动物尤其是人类，不得不提另外一类庞大的分子家族非蛋白质编码RNA。

基因可以不需要翻译产生蛋白质，可以通过RNA本身直接调控生物性状非编码RNA研究可以追溯到上世纪60年代，人们首先发现了持家非编码RNA，rDNA、IRNA等又发现了具有调控功能的小非编码RNA，通过互补、配对到翻译的RNA上，从而可以承诺基因表达。

由于小非编码RNA在疾病表达中的重要作用，早于2006年获得诺贝尔上的医学奖近年来SI RNA药物于2018年被FDA获批在小RNA获奖的同一时间，另外一大类庞大的分子家族长非编码RNA开始走入人们的视线。

长非编码RNA，随着RNA测序技术发展，在2005年到2010年间人们发现这些长非RNA编码的表达过去人们发现不同的长非编码以完全不同的机制在亚细胞功能、胚胎发育、神经疾病、性别决定、进化调控中都具有非常重要的生物学功能。

再回到2010年那个时代，基于这些大量的非编码RNA发现，把基因组的非编码RNA称为暗物质，即使是新发现的长链非编码RNA学界也认为它们也像mRNA一样3’末端含有poly（A）尾的结构，1958年提出分子生物学中心法则是指基因通过蛋白质起作用。

这些编码的RNA仅是遗传物质DNA的载体，本身不直接调控生物性状再回到2010年那个时代，基于这些大量的非编码RNA发现，把基因组的非编码RNA称为暗物质，即使是新发现的长链非编码RNA学界也认为它们也像mRNA一样3’末端含有poly（A）尾的结构。

新型RNA家族转录中是否存在新型RNA的家族呢？我们提出了大胆猜想，认为还存在一些尚未被发现的新型分子，这些分子有可能与已知的不一样因此，首先跳出了传统上对长非编码RNA定义的范畴，创建了无poly（A）尾转录组纯化和分析体系，首次在人细胞中发现大量内含子和外显子来源的无poly（A）尾RNA，我们称之为excised introns和excised exons。

这是较为出乎意料的发现这是因为已知外显子组成的线性RNA含有polyA尾，因此外显子应当仅在polyA转录组中存在；而内含子在剪接（splicing）过程中被快速降解，一般认为检测不到那么这些无poly（A）尾内含子/外显子来源的长链RNA是什么？具有怎样的生成加工途径使其稳定，具有怎样的代谢调控规律，是否具有生物学功能？过去十几年来，我们实验室围绕着这些新发现的RNA信号展开一系列的研究。

在2011年到2016年间，我们相继发现人体细胞中不同的新型非编码RNA分子家族，解析了它们全新的加工和代谢途径，证明它们或用小核仁RNA-蛋白质复合物在末端保护，或者以环状首尾相连的形式稳定存在这些工作揭示了长非编码基因的新来源。

如果说在2011年到2016年对新分子的发现和它们产生规律的认识拓展了对非编码RNA的知识边界，那么在过去几年间，我们主要是研究这些新发现的分子具有怎样的生物学功能和应用潜能首先介绍一下环形RNA，这是一个在植物病毒例子复制的中间体过程中产生的环形RNA，在随后近30年的时间里仅有零星的报道，并且认为这些RNA不具有生物学功能。

随着新方法的推进，包括Non-poly（A）测序，我们和国际上其他研究证明了这类分子表达的普遍性，并且发现一个基因上甚至可以产生多个环形RNA我们又对这类分子本身的分子特性和规律进行了探索，发现它们是一类生成缓慢，一旦生成之后很多可以形成分子内的折叠和构象，让他们可以作为一个群体参与调控免疫。

正常情况下，它们可以结合免疫因子PKR抑制其激活但是，当某些病毒感染细胞时，稳定环形RNA被快速降解，从而释放PKR等天然免疫因子参与天然免疫反应值得一提的是环形RNA抑制天然免疫反应与自身免疫病红斑狼疮相关

，红斑狼疮也是在我国发病率非常高的一种疾病，至今为止它的机制和治疗还在探索中我们发现环形RNA不论是数目还是表达量都在细胞中下调在外周血细胞中，导入环形RNA有效缓解PKR异常激活及其下游的炎症反应这些提示，这类新的分子有可能作为一种全新的手段治疗相关的自身免疫性疾病。

环形RNA是否可以被改造和应用？需要回答几个关键问题，包括环形RNA与互作蛋白质的分子基础，体外制备的环形RNA是否具有正确折叠和免疫原性，环形RNA在动物模型中的适应症我们在ongoing work中，发现于应用来讲，环形RNA有一定的进展。

此外，我们也在进行体外制备环形RNA、具有分子内构相的环形RNA，可以没有免疫原性，从而作为新型RNA适配体高效抑制PKR激活，并且具有比已知的小分子抑制剂相比，好一千到一百万倍更好的抑制效果该工作对进一步拓展环形RNA的应用，包括其适配体模式用于自勉疾病和基因表达模式助力基因治疗具有推动作用。

除了向大家介绍的环形RNA可以参与天然免疫调控之外，这些年也发现在细胞增殖、早期发育过程中具有重要调控功能自1976年发现了RNA环状存在，从早期2015年提出环形RNA生成应该受到调控，到发现它们可能具有潜在的功能，然后发现这类RNA研究非常特殊的需求，直面研究挑战，并提出解决方案，再到与国际同行发现它们多样性的功能，以及它们应用的潜能，这是一个非常吸引人的探索和发现的历程。

在这个新的领域里还有非常多的问题有待解决，包括刚才提到的RNA蛋白质结构结合的分子基础，RNA的折叠和功能的偶联，以及在正常情况下环形RNA降解和转运、它的生理病理的功能和基于环形RNA包括适配体和基因表达的一些应用。

我的研究生在文章接收之后，设计了这么设想，认为环形RNA的功能和应用正像莫比利斯环一样具有无限潜能，我们也期待进一步的工作会为我们揭示更多环形RNA新的功能和应用现在让我们再回来长链非编码RNA，在过去十年中，这个领域也在飞速地发展。

人们通过检测表达水平、互作蛋白、折叠特性，在使用特定的去研究他们的功能对于本身的代谢和方法的应用，我们总想问，这些足够了吗？这个图显示的已知长非编码RNA，很多地方都有长非编码RNA作用的身影它们一定也要像蛋白质一样定义在细胞内特殊的位置，发挥它特定的生物学功能。

与蛋白质定位不一样的是，RNA的加工本身会决定长非编码RNA定位，然后形成构相，发挥功能早在2016年我就提出研究长非编码RNA不能仅仅把它们作为一个功能单元，而是放在RNA biology领域；研究长非编码RNA功能一定要耦联长非编码RNA加工和亚细胞定位。

举一个例子，这是人和小鼠来源的干细胞中，我们没有直接去做测序，而是把细胞浆和细胞核内的细胞分离，然后做测序，我们非常吃惊地发现一些保守表达的长非编码RNA在鼠源干细胞比人细胞中更趋向于细胞核中而作为对比，两类细胞中mRNA都一致定位在细胞浆中翻译产生蛋白质。

这一定位差异意味着什么呢？这里有一个例子，hFAST，在这两个种属来源的干细胞中，经过不一样的加工过程，使得同一个lncRNA在鼠源干细胞产生后定位在细胞核中；而 在人源干细胞被完好加工，正确折叠，参与Wnt信号同路参与人源干细胞的增殖和干性调控。

这表明长非编码RNA非保守的加工可能有助于不同物种在进化上的多样性调控至此我跟大家介绍的是分子生物学，在探索微观世界的生命活动这张图片显示了一个分子生物学实验室的日常，有细胞操作台，我们用1.5毫升的反应管甚至更小的反应管把上百万、上千万的细胞，细胞内发生的生物大分子用各种各样分子生物学手段呈现出来，在辅以干细胞模式生物探索它们可能的生物学功能。

作为一个在微观世界的行走者，我无比希望能够让我们在单细胞甚至单细胞亚细胞中到底发挥什么样的功能在过去的工作中，我们也不断地把细胞生物学的手段融入到RNA生物学研究中，这为我们带来一个全新的美的世界，也让我感慨科学上的交融性。

这个照片是显示出了2019年4月天文学家捕捉到的M87黑洞照片早在2018年2月我们曾经用结构照片显微镜看到核保核仁DFC层的结构，它们在直径上相差了无数的数量级在这么一个小的空间里含有几十个甚至上百个DFC单元。

细胞核是高度组织化的一个细胞器，中间除了含有我们看到的不同染色体域的结构，还含有不同功能的RNA和蛋白质组成的亚细胞域的结构，就与一些罕见病密切关联在过去多年的研究中，我们也发现长非编码RNA是细胞核亚结构域的重要组织者和调控者。

这里举一个例子，我们研究的SLERT，在很长时间以来，这个长非编码定位在核仁中，很长时间以来我们不知道这样一个具有非常表型的长非编码是如何发挥生物学的功能直到我们用结构照明能够看到SLERT不仅仅是定位在核仁，它事实上是仅定位在每一个FC/DFC单元。

在这个比在教科书看到更高精度的图片中，让我们更好地解析了可以通过促进RNA聚合I 的转录，从而促进rRNA产生、促进细胞的增殖有了SLERT RNA，使得FC/DFC这个环有足够的空间和流动性，使得RNA聚合酶1可以发生转录。

它是通过调控DDX21互作蛋白簇的构象变化，当没有 SLERT 的情况下，就发生整个FC/DFC单元的坍塌就像刚才洪涛教授所介绍的是smTIRF试验，这是类似的一个实验坍塌或者固化的FC/DFC单元使FC-DFC层之间空间变小、DDX21攻击核糖体DNA，导致RNA聚合酶I转录活性降低；加入低剂量的SLERT通过改变DDX21簇的构象，抑制其攻击核糖体DNAs。

sno-lncRNA成员SLERT定位细胞核仁，以“RNA分子伴侣”全新模式，促进RNA聚合酶I转录和肿瘤生成这是一个十年的工作，一条长非编码DNA，我们通过不断革新研究手段，让我们发现这么一条长非编码RNA在核仁中的定位，促进RNA肿瘤生成。

向未来，长非编码RNA研究新范式，包括超高分辨、实时动态、在体原位中，从转录组时代迈向功能组时代未来将拓展RNA认知疆界，深入解析分子机制，期望为相关疾病提供RNA方向的诊疗思路再回到最初的问题，为什么人类拥有如此少的蛋白质编码基因？今天我向大家介绍的所有新型的非编码事实上都是转录后加工所产生的一些新型分子。

仅仅是对一些保守的长非编码基因，非保守加工产生特定的生物学功能，这些研究也提示人类或许拥有更多具有生物学意义的长非编码RNA总结一下，我们过去十余年的工作，通过发现这些新的非编码RNA家族，开拓了非编码RNA研究的新方向。

相对于我们比较熟知的功能性小非编码RNA，长和环的非编码RNA具有更多特征，包括种类繁多、功能多样、机制不同这也提示他们可能在未来有更加广泛的应用前景总而言之，我们现在对这些核糖核酸分子的认识，还只是冰山的一角，基于它们在生命中不可或缺，又可以致病，还可以被改造利用的特点，我很有信心在未来对RNA的功能应用及研究必将惠及人类的生命。

“科学探索奖”官网全新上线！Xplorer Prize点击“阅读原文”，前往官网。

免责声明：本站所有信息均搜集自互联网，并不代表本站观点，本站不对其真实合法性负责。如有信息侵犯了您的权益，请告知，本站将立刻处理。联系QQ：1640731186